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多靶点药物设计策略及其研究进展
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摘要：多靶点药物设计策略及其研究进展 Research progress in cellular pharmacokinetics of nano-drug delivery systems 来源 药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2018, 53 作者 周俊廷 , 蒋学阳, 冯锋, 孙昊鹏 中国药科大学
多靶点药物设计策略及其研究进展
Research progress in cellular pharmacokinetics ofnano-drug delivery systems
来源
药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2018, 53
作者
周俊廷 , 蒋学阳, 冯锋, 孙昊鹏
中国药科大学1.天然药物化学教研室,2.药物化学
摘要
单靶点药物在治疗多因素疾病如肿瘤、心血管系统和内分泌系统疾病时, 往往难以达到预期效果, 还可能引发毒性。而多靶点药物可以通过调控疾病的多个环节, 提高疗效, 减少不良反应, 并改善耐药性, 呈现出良好的应用前景。
本文着重介绍了多靶点药物设计策略 (包括药效团连接法、药效团叠合法和药效团融合法) 及近年来多靶点药物的研究进展, 并对多靶点药物现存的问题与挑战进行讨论, 以期为多靶点药物的研究提供新的思路。
正文
在过去几十年中, 药物发现的研究大部分集中于设计或寻找作用于单靶点的高选择性的药物分子,但一些复杂的多病因疾病如恶性肿瘤、心脑血管疾病、中枢神经系统疾病、免疫性疾病等, 具有稳定性,而且是由复杂的网络和环节调控, 干预其中一个靶点或环节往往不能改变疾病的整体状态。
按照单靶点药物“一种疾病, 一个靶点, 一种治疗药物”的常规模式, 当疾病的一条通路被抑制时, 机体可能会激活另一条相关途径, 以维持疾病的稳定。因此, 对于复杂病因的疾病, 单靶点药物常常难以干扰疾病完整的网络调控且产生的毒性较大。此外, 针对病毒、细菌和肿瘤细胞的化疗药物, 长期干预单一靶点常常不能达到治愈的目的, 因为外源性生物为保护自身生存以抵御药物的侵袭, 关键性酶会发生变异而产生耐药性, 导致化疗失败。
2004年Morphy等为药物发现提供了一种全新的思路: 多靶点药物治疗(multi-target therapeutics),从此多靶点药物研究与发展进入了一个新时期。相比于单靶点药物, 多靶点药物可以作用于在疾病中具有内在联系的多个靶点, 即使其针对单一靶点的活性相比于单靶点药物可能有所降低, 但由于多靶点调节所产生的协同作用, 使总效应大于单个效应的总和, 从而产生更好的疗效和更小的不良反应。
抗精神病药物氯氮平(clozapine, 1) 是一种多靶点药物,曾是世界销量前20名的药物, 可以至少对10种神经递质受体产生拮抗作用; 非甾体抗炎药阿司匹林(aspirin, 2), 抗白血病药物伊马替尼(imatinib, 3) 都是多靶点药物 (图1)。它们都可以对多个靶点平衡调节, 充分展现了多靶点药物的优势。
因此, 本文将对多靶点药物的概念、设计策略、近年研究进展几个方面进行综述, 并对目前多靶点药物面临的问题与挑战进行讨论。
1
多靶点药物的概念
多靶点药物治疗方式可以分为3类: 药物联合应用、多组分药物治疗和真正意义上的多靶点药物治疗(单一成分药物)。本文侧重于讨论多靶点药物的设计策略及其研究进展, 因此对于其他两类不再赘述。
多靶点药物 (multi-target drug) 是指可以同时选择性地作用于两个或多个分子靶点的单一组分的药物。
相比于联合用药和多组分药物, 多靶点药物有着明显的优势: 由于是单一组分, 在药物代谢上优于联合用药和多组分药物; 克服了各组分之间因相互作用导致的不良反应; 用药方便, 不存在组合用药的剂量或比例问题; 具有可预测的药效学(pharmacodynamics,PD) 和药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK) 性质; 在相同疗效的前提下, 由于协同作用可使药物给药剂量降低, 从而改善高选择性单靶点药物的不良反应; 减缓耐药性的发生。但设计开发一个具有多靶点活性, 且具有良好成药性的多靶点药物,从技术层面上难于前两种药物形式。
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多靶点药物设计策略
2.1 多靶点药物的靶点组合
文章来源：《中国药科大学学报》 网址: http://www.zgykdxxbzz.cn/zonghexinwen/2020/1008/336.html